7 Δεκεμβρίου 2022

ΛΟΙΜΩΞΗ CLOSTRIDIOIDES DIFFICILE: ΠΟΙΚΙΛΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ

Το 2021, η Ευρωπαϊκή και η Αμερικανική Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων δημοσίευσαν νέες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της Clostridiodes difficile κολίτιδας. Επέλεξαν την αλλαγή της θεραπευτικής πολιτικής με τη φιδαξομικίνη που συνιστάται ως πρώτης γραμμής θεραπεία, και τη βανκομυκίνη ως δεύτερη επιλογή.

Εισαγωγή

Το βακτήριο Clostridioides difficile (C. difficile), παλαιότερα γνωστό ως Clostridium difficile, είναι ένας ξενιστής αναερόβιος βάκιλος ικανός να σχηματίζει σπόρια και, ανάλογα με το στέλεχος, εξωτοξίνες. Οι βλαστικές μορφές του βακτηρίου που βρίσκονται στα έντερα των ανθρώπων και των ζώων καταστρέφονται μετά την έκθεση σε οξυγόνο. Επομένως, μπορούν να επιβιώσουν για αρκετούς μήνες στο περιβάλλον και έτσι αποτελούν δεξαμενή μόλυνσης. Η μετάδοση του μικροβίου γίνεται κυρίως από την κοπρανο-στοματική οδό, μέσω των σπορίων. Μετά το πέρασμα του ξενιστή από το δωδεκαδάκτυλο, τα σπόρια, υπό την επίδραση της χολής και του οξέος βλαστάνουν και ενεργοποιούνται. Στη συνέχεια, τα βακτήρια βρίσκονται στον ειλεό όπου σχηματίζουν αποικίες και αντιμάχονται το υπόλοιπο μικροβίωμα. Παράγουν τοξίνες και διαδίδονται μέσω της αφόδευσης. Είναι αυτές οι δύο τοξίνες, η εντεροτοξίνη Α και κυτταροτοξίνη Β, οι οποίες ευθύνονται για τη μόλυνση. Μέσω της δέσμευσης στον εντερικό βλεννογόνο και καταστρέφοντας τα επιθηλιακά κύτταρα, δημιουργούν μια φλεγμονή που προκαλεί διάρροια και κοιλιακό πόνο. Η παραγωγή τοξινών ποικίλλει από στέλεχος σε στέλεχος, δημιουργώντας περισσότερο ή λιγότερο ιογενή στελέχη. Το C. difficile εκμεταλλεύεται την ανισορροπία της εντερικής χλωρίδας, κυρίως μετά από θεραπεία με αντιβιοτικά, προκειμένου να πολλαπλασιαστεί, να παράξει τοξίνες, να πολλαπλασιαστεί και να γίνει παθογόνο. Τα άτομα με ισορροπημένο μικροβίωμα συνήθως αντιστέκονται στις λοιμώξεις. Κύριο παράγοντα κινδύνου συνιστά η λήψη αντιβιοτικών στο διάστημα των δύο τελευταίων μηνών, ιδίως όσων επηρεάζουν την αναερόβια πεπτική χλωρίδα, όπως οι όπως η κλινδαμυκίνη, η αμοξικιλλίνη και οι κεφαλοσπορίνες. Άλλοι παράγοντες κινδύνου που έχουν εντοπιστεί περιλαμβάνουν την ηλικία, τις ανοσολογικές ανεπάρκειες, πιθανή σίτιση με σωλήνα, νοσοκομειακή, θεραπεία με αντιόξινα και στάση κοπράνων.

Ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς Clostridioides έχουν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης οξείας κολίτιδας συγκριτικά με εκείνους που δεν έχουν «αποικιστεί», πιθανώς εξαιτίας του γεγονότος ότι έχουν αναπτύξει αντι-τοξίνη IgG (ανοσοσφαιρίνη G). Ωστόσο, συμμετέχουν στη διάδοση του μικροβίου, το οποίο μεταδίδεται κυρίως μέσω των χειρών και της έκκρισης σπορίων.

Η λοίμωξη από C. difficile είναι αρκετά συχνή και κυμαίνεται μεταξύ 2,3 και 11,4 ανά 10000 ασθενείς. Η συχνότητα εμφάνισης σε εξωτερικούς ασθενείς είναι πιο δύσκολο να εκτιμηθεί ελλείψει αξιόπιστων στατιστικών στοιχείων. Παρόλα αυτά, είναι πιθανότατα σημαντική, καθώς το C. difficile είναι η 3η πιο κοινή αιτία γαστρεντερίτιδας σύμφωνα με ευρωπαϊκές μελέτες.

Κλινική πορεία

Η κλινική πορεία της κολίτιδας από C. difficile είναι μεταβλητή και κυμαίνεται από μέτρια κολίτιδα με διάρροια και κοιλιακό άλγος έως βαρεία με σοβαρές παθολογικές καταστάσεις όπως ειλεός, τοξικό μεγάκολο ή σήψη. Εάν η γενική κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπει, η λοίμωξη δύναται να αντιµετωπισθεί εκτός νοσοκοµείου.

Τα κριτήρια μιας λοίμωξης παρουσιάζονται στον πίνακα 1.'Z

Ως υποτροπή της κολίτιδας ορίζεται η επανεμφάνιση των συμπτωμάτων εντός 8 εβδομάδων από την έναρξη του πρώτου επεισοδίου, υπό την προϋπόθεση ότι τα συμπτώματα της πρώτης λοίμωξης έχουν εντωμεταξύ υποχωρήσει. Οι παράγοντες κινδύνου υποτροπής είναι παρόμοιοι με εκείνους που προκαλούν ευπάθεια στους άνω των 65 ετών, ιστορικό c. difficile κολίτιδας, ανοσοκαταστολή, αντιβιοτική θεραπεία και ιστορικό για άλλη πάθηση, χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων ή νεφρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, ο ασθενής πρέπει να είχε προηγούμενο επεισόδιο σοβαρής λοίμωξης ή λοίμωξη με ιογενή ριβότυπο.

Διάγνωση

Η παρουσία διάρροιας που σχετίζεται με παράγοντα κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της αντιβιοτικής αγωγής για περισσότερες από 3 ημέρες τις τελευταίες 8 εβδομάδες, θα πρέπει να οδηγήσει σε διερεύνηση για λοίμωξη από C. difficile. Για να διαγνωστεί η λοίμωξη, είναι απαραίτητο να γίνει, πρώτα απ' όλα, ένας ενδελεχής έλεγχος παρουσίας υποδηλωτικών σημείων ή συμπτωμάτων και, από την άλλη, η παρουσία ενός παράγοντα C. difficile που παράγει τοξίνες.

Clostridioides difficile: επικαιροποιημένες συστάσεις

Το Clostridioides difficile είναι ένας Gram θετικός βάκιλος που σχηματίζει σπόρια και είναι υπεύθυνος για ένα ευρύ φάσμα λοιμώξεων του πεπτικού συστήματος: από απλή, αυτοπεριοριζόμενη διάρροια έως ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, η οποία μπορεί να επιπλέκεται με τοξικό μεγάκολο, διάτρηση ακόμα και θάνατο. Σχετίζεται με το 15 έως 25% της διάρροιας που συνδέεται με την αντιβιοτική θεραπεία και είναι υπεύθυνη για το 10% της διάρροιας που συνδέεται με τη νοσηλεία.

Οι επιπεπλεγμένες μορφές είναι σπάνιες (5% των περιπτώσεων), αλλά σχετίζονται με θνησιμότητα έως και 30% παρά τη συντηρητική ή χειρουργική αντιμετώπιση. Οι υποτροπές είναι μια άλλη, λιγότερο σοβαρή αλλά πιο συχνή επιπλοκή: επηρεάζουν το 20 έως 25% των ασθενών εντός δύο μηνών από το αρχικό επεισόδιο.

Κύριοι παράγοντες κινδύνου για τη λοίμωξη από C. difficile (CDI) είναι η μεγαλύτερη των 65 ετών ηλικία, η πρόσφατη χρήση αντιβιοτικών, το ιστορικό νοσηλείας και οι χρόνιες παθήσεις (νεφρική ανεπάρκεια, νεοπλασίες, αιματολογικές κακοήθειες, ανοσοκαταστολή).

Το ενδιαφέρον για τον μικροοργανισμό αυτό αναθερμάνθηκε το 2005 με τη περιγραφή του, αρχικά στη Βόρεια Αμερική και στη συνέχεια στην Ευρώπη, ως "υπερμολυσματικού" κλώνου (027/NAP/BI), υπεύθυνου για σοβαρές μορφές λοιμώξεων, ο οποίος χαρακτηρίζεται από υψηλή θνησιμότητα και φτωχότερη ανταπόκριση στη μετρονιδαζόλη, γεγονός που έδωσε ώθηση στην κλινική έρευνα.

Έκτοτε, έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην επιδημιολογία, τη διάγνωση αλλά και τη θεραπεία.

Βελτιωμένη αναγνώριση των μορφών CDI που μεταδίδονται στην κοινότητα

Βάσει συστηματικής μελέτης για του C. Difficile σε 2.541 ασθενείς που συμβουλεύτηκαν τον γιατρό τους για διαταραχές του πεπτικού συστήματος κατέδειξε ότι ο εν λόγω βάκιλος αποτελούσε τη δεύτερη πιο συχνή βακτηριακή αιτία διάρροιας (3,27%) μετά το Καμπυλοβακτηρίδιο (3,64%). Από τους προσβεβλημένους ασθενείς, το 20% ήταν κάτω των 65 ετών και δεν είχαν ιστορικό νοσηλείας ή αντιβιοτικής θεραπείας. Συνεπώς, η περίπτωση ύπαρξης CDI θα πρέπει να εξετάζεται τακτικά σε κάθε ασθενή με ανεξήγητα οξεία διάρροια. Η επίπτωση της CDI είναι υψηλότερη στους ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου από ό,τι στον γενικό πληθυσμό. Επίσης, απουσιάζουν ενδείξεις ότι η εκκολπωμάτωση του παχέος εντέρου αποτελεί παράγοντα διευκόλυνσης.

Βελτιστοποιηµένη διαγνωστική προσέγγιση

Αν και η ενδοσκοπική εξέταση είναι βασική διαγνωστική μέθοδος, δεν παύει να είναι χρονοβόρα και αρκετά επεμβατική.

Υπάρχουν πλέον διαθέσιμες νέες μοριακές εξετάσεις. Οι εξετάσεις για την ανίχνευση τοξινογόνων στελεχών είναι ιδιαίτερα ακριβείς αλλά όχι πολύ εξειδικευμένες, ενώ εκείνες που ανιχνεύουν τις τοξίνες στα κόπρανα είναι πολύ εξειδικευμένες αλλά όχι ιδιαίτερα ακριβείς. Ως εκ τούτου, οι ευρωπαϊκές και γαλλικές συστάσεις προτείνουν τη χρήση ενός διαγνωστικού αλγορίθμου δύο βημάτων που περιλαμβάνει αρχικά μια ταχεία δοκιμασία ανίχνευσης (π.χ. με εξέταση ενός ειδικού για το C. difficile αντιγόνου, την αφυδρογονάση του γλουταμινικού [GDH], αλλά όχι ειδική για τα τοξινογόνα στελέχη) και στη συνέχεια μια εξέταση για ελεύθερες τοξίνες (ενζυμική ανοσοπροσροφητική μέτρηση).

Διαχείριση: τι νέο υπάρχει;

Τα πρώτα μέτρα που πρέπει να ληφθούν είναι η αποκατάσταση της ενυδάτωσης του ασθενούς και η διακοπή του αντιβιοτικού ή η αντικατάστασή του με ένα αντιβιοτικό χαμηλότερου κινδύνου.

Εάν τα συμπτώματα επιμένουν, θα πρέπει να εφαρμοστεί ειδική θεραπεία.

Η βανκομυκίνη και η φιδαξομικίνη είναι πιο περιορισμένου φάσματος αντιβιοτικά σε σχέση με τη μετρονιδαζόλη και προκαλούν λιγότερη εντερική δυσβίωση (νοσοκομειακή χορήγηση).

Για την πρόληψη των υποτροπών, η μπεζλοτοξουμάμπη (ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά της τοξίνης Β), μπορεί να μειώσει το ποσοστό τους κατά 37% περίπου, εάν χορηγηθεί σε συνδυασμό με τη συνήθη θεραπεία. Η μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιόκοσμου έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε ποσοστό άνω του 90% των περιπτώσεων για τη θεραπεία πολλαπλών υποτροπών.

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Κλινικής Μικροβιολογίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (ESCMID) επικαιροποίησε πρόσφατα τις συστάσεις για τη θεραπεία της CDI, ανάλογα με την κλινική μορφή (ήπια, σοβαρή, περίπλοκη), τον κίνδυνο και τον αριθμό των υποτροπών (βλ. σχήμα).

Βασικές καινοτομίες

η μετρονιδαζόλη δεν συνιστάται πλέον, εκτός εάν είναι το μόνο διαθέσιμο φάρμακο (π.χ. στην πόλη) ή εάν ο ασθενής δεν μπορεί να λάβει φάρμακα από το στόμα
η φιδαξομικίνη προτιμάται για την αρχική θεραπεία της CDI ή μιας πρώτης υποτροπής,
η μεταμόσχευση μικροβιόκοσμου κοπράνων ή η μπεζλοτοξουμάμπη έχει προτεραιότητα σε συνδυασμό με τη συνήθη θεραπεία για τη δεύτερη και τις επόμενες υποτροπές.
η βελτίωση κ μόνο των κλινικών συμπτωμάτων αποτελεί δείκτη της αποτελεσματικότητας της θεραπείας (δεν συνιστάται μικροβιολογική παρακολούθηση).